Cómo avanzará la ciencia en pos de lograr nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas. Se nutrirá de la biología molecular y la genética. Habrá curas a la medida de cada paciente. Sin embargo, no se olvidará el rol básico de la prevención.

Esbozar un panorama sobre la medicina en el futuro no es una tarea fácil, pues se corre el riesgo de confundir aquello que se nutre de la ciencia con lo que abreva de la ciencia ficción. Sin embargo, existe una forma de minimizar este riesgo: echar mano de ciertos campos de la investigación médica que —a pesar de estar hoy en pañales— ya muestran resultados promisorios.

Por múltiples caminos, el sorprendente avance que la biología molecular y la genética han protagonizado en la última década —y cuyo resultado más visible es la decodificación del genoma humano— permite augurar el fortalecimiento de nuevas herramientas terapéuticas y diagnósticas que se nutren de ellos. Paralelamente, el refinamiento tecnológico experimentado por la medicina nos hace pensar que la robótica habrá de jugar un papel importante en áreas como la cirugía.

Terapias capaces de corregir los defectos genéticos que causan enfermedades, tejidos y órganos para trasplante creados in vitro que alivien la escasez de donantes, medicamentos diseñados a medida para cada paciente en particular, robots que realicen cirugías actualmente impensables, son algunos de los protagonistas del futuro cercano de la medicina

Diagnóstico genético

El avance en el tratamiento de las enfermedades será precedido (como ocurre ya en la actualidad) por el avance de los métodos diagnósticos. “La biología molecular ofrece constantemente nuevos resultados en materia de diagnóstico, que permiten detectar un número cada vez mayor de patologías”, comentó la doctora Viviana Bernath, directora del centro de estudios genéticos Genda.

“Llegará el día en que rutinariamente se podrá leer todo el genoma de un individuo, compararlo con un genoma normal, para luego predecir cuáles son las enfermedades que a lo largo de su vida esta persona tendrá riesgo de padecer”, agregó.

Terapia génica

El conocimiento de los mecanismos que regulan el funcionamiento de los genes es la llave que abre la posibilidad de corregir ciertos errores en el ADN, que son el punto de partida de numerosas afecciones de origen genético, como muchas formas de cáncer. La terapia génica, que mediante la introducción de genes “terapéuticos” corrige dichos errores, es un herramienta que en los últimos años ha comenzado a arrojar resultados alentadores.

“La medicina intervencionista del futuro estará signada por intervenciones específicas sobre la fisiopatología molecular de las enfermedades —apuntó el doctor Pablo Argibay, investigador del Hospital Italiano—. La terapia génica debería tener un rol destacado cuando se entiendan plenamente la expresión, regulación y duración de la acción de los llamados genes terapéuticos.”

Farmacogenética

Del entrecruzamiento de la genética y la farmacología está surgiendo una nueva disciplina: la farmacogenética. “Ésta trabaja para conocer qué sitios puntuales del genoma de una persona son responsables de la respuesta a un fármaco determinado —explicó Bernath—. Permitirá determinar si un individuo responderá o no a determinada medicina.”

“Hay pacientes en quienes ciertas drogas tienen efectos tóxicos o no tienen el efecto esperado —agregó el doctor Roberto Favaloro, de la Fundación Favaloro—; en el futuro se van a poder hacer drogas de acuerdo con el material genético de cada pacientes.”

Trasplante de células stem

“La longevidad prolongada hará necesario el reemplazo de tejidos por células o tejidos obtenidos por ingeniería -señaló Argibay-. Esto será cosa de todos los días cuando se conozcan las llaves de la inmunorregulación del rechazo.”

El trasplante de células madre o stem, capaces de convertirse en cualquier célula del organismo, es una de las principales promesas de la medicina para el tratamiento de males degenerativos, como el Alzheimer.

“Estamos en el comienzo del éxito de la reparación o regeneración del músculo cardíaco mediante el implante de células stem, que permita la mejora de la función cardíaca, y el inicio de la aplicación de estrategias moleculares que nos conducen a la formación de nuevos vasos”, citó como ejemplo el doctor David Vetcher, presidente del Colegio Argentino de Cirugía Intervencionista.

“Actualmente, en los casos de insuficiencia cardíaca, cuando los tratamientos habituales no responen se recurre al trasplante cardíaco —agregó el doctor Roberto Favaloro—. En el futuro, el trasplante pasará a un segundo plano; se van a utilizar dispositivos de asistencia ventricular, combinados con implantes de células madre o mioblastos, que permitirán regenerar el músculo cardíaco dañado.”

Otro camino es la ingeniería de tejidos, que permite crear in vitro tejidos u órganos a partir de células que se hace crecer en matrices. “En las próximas décadas, cambiará la forma en que la medicina trata las enfermedades que requieren un remplazo de órganos o tejidos —dijo el doctor Anthony Atala, investigador del Hospital de Niños de Boston—. El tejido creado en laboratorio será genéticamente idéntico al paciente, por lo que no habrá rechazo.”

Cirugía robótica

Robots como el Da Vinci, que operan guiados por cirujanos, ya son una realidad en algunos pocos centros médicos. Su futura masificación depende de que sean sorteadas ciertas limitaciones técnicas que los vuelven muy onerosos.

“Cuando puedan realizar las cirugías más rápido, su costo caerá y comenzarán a revolucionar la práctica quirúrgica”, dijo el doctor Roberto Battellini, que opera con un Da Vinci en el Herzzentrum, de la Universidad de Leipzig, Alemania.

Terapia fetal

“La salud al nacimiento y el posterior desarrollo del individuo se jugarán en el terreno fetal —afirma Argibay—. Como resultado del avance de los métodos de diagnóstico prenatal ha surgido en los últimos años la posibilidad de encarar la corrección quirúrgica de ciertos problemas congénitos dentro mismo del útero materno. No es difícil prever el desarrollo de unidades donde el feto como paciente sea una realidad.”

Las limitaciones éticas de la TG están relacionadas en gran parte con la posibilidad del desarrollo de la terapia de células germinales, la cual ha originado grandes controversias, ya que al transmitirse los cambios efectuados en ellas a las siguientes generaciones se afecta el patrimonio genético de la especie humana, y un error de juicio y/o tecnológico pudiera tener muy malas e imprevisibles consecuencias. Por este motivo, este tipo de terapia ha sido totalmente proscrita por diferentes organismos internacionales (OMS, UNESCO y Consejo de Europa, entre otros)

Como ante toda novedad, la terapia génica tiene partidarios entusiastas que, tal vez de una manera poco realista, ven en ella poco menos que el control de las enfermedades, y, por otro lado, grandes detractores. En todo caso, si se llegan a superar todos las dificultades técnicas, la TG puede redefinir la práctica de la medicina el próximo siglo, considerando sobre todo que desde hace sólo unos 8 años es que se tienen los primeros protocolos. Aunque hasta la fecha no se haya curado por completo a ningún paciente con este tipo de terapia, las perspectivas son atrayentes y vale la pena seguir explorándola como posibilidad, pero dentro de límites éticos.

Concebida en un principio para tratar enfermedades metabólicas raras, en la actualidad se espera que la terapia génica pueda incidir en la cura de enfermedades como el cáncer, la enfermedad coronaria y otras que hemos mencionado. No se puede dudar que es un nuevo y largo camino a recorrer, que seguramente traerá muchas satisfacciones a la práctica de la medicina, probablemente en un futuro no muy lejano.

Fuente: AUSTIN-WARD, Enrique Daniel y VILLASECA G, Cecilia. La terapia génica y sus aplicaciones. Rev. méd. Chile, jul. 1998, vol.126, no.7, p.838-845. ISSN 0034-9887.

La terapéutica ha procurado incidir en la historia natural de las enfermedades desde un punto de vista sintomático, fisiopatológico y etiológico, siendo probablemente esta última aproximación la más efectiva y la más deseada. En una gran cantidad de enfermedades que poseen un factor genético involucrado, la etiología está en la presencia de uno o varios genes dañados o mal funcionantes. Los genes están hechos de ADN y se encuentran en el núcleo de la célula a un nivel de resolución molecular. Éstos controlan el medio interno de la célula, las interacciones con otras células y con el medio ambiente en general por medio de proteínas que son transcritas en respuesta a estímulos. Mínimas alteraciones en su estructura, a veces tan pequeñas como una mutación o cambio en uno sólo de los nucleótidos (moléculas que forman el ADN) que los constituyen, pueden producir graves daños metabólicos o estructurales.

Un tipo de terapia que tratara de corregir estos problemas tendría que identificar cuál es el gen afectado causante de la patología y realizar algún tipo de microcirugía molecular para corregir el defecto, no sólo en una, sino que en los millones de células que constituyen un individuo, o a lo sumo en el órgano o sistema en que se expresa este gen. Todas estas consideraciones hacían prácticamente imposible hasta hace poco un abordaje de estas patologías a ese nivel.
Con el advenimiento del proyecto Genoma Humano, se espera secuenciar los 50.000 a 100.000 genes que se ha estimado que existen. Hasta ahora sólo se han secuenciado aproximadamente un 20% de los mismos. Sin embargo, los que ya se tienen se encuentran disponibles en bibliotecas de genes fabricadas a partir de técnicas de la ingeniería genética y se pueden obtener inclusive por medio de catálogos comerciales. Estas mismas técnicas de ingeniería genética, que incluyen entre sus herramientas a las enzimas de restricción (enzimas que pueden cortar el ADN a modo de microtijeras), están siendo utilizadas para realizar la reparación de defectos genéticos por medio de la sustitución de los genes dañados o ausentes por genes normales.

La terapia génica (TG) es el conjunto de procedimientos que permiten la introducción de genes sanos o normales dentro de las células de un organismo, mediante las llamadas Tecnologías de Transferencia de Genes.

Los resultados de la primera fase del ensayo de terapia génica en tres adultos con la enfermedad de Gaucher fueron revelados por el Profesor John Barranger en una reunión el domingo 19 de Abril 1998 en el NYU Medical Center en Nueva York.

El Prof Barranger empezó su discurso sobre la terapia génica diciendo que no sabia todavia si funcionara la terapia génica, pero que la primera fase de su estudio mostró que el gen para el glucocerebrosidase habia sido transferido con éxito a tres pacientes y que estaba produciendo la enzima con seguridad.

Tres pacientes, una mujer y dos hombres alrededor de los 50 años de edad, continuaban teniendo enfermedad en los huesos a pesar de recibir la terapia de reemplazo de la enzima durante algunos años.

Despues de recibir cuatro transferencias génicas en intervalos de tres meses, un paciente continua produciendo bastante enzima para poder cesar la terapia de reemplazo de la enzima Cerezyme en Octubre de 1997. Antes de eso, la dosis fue reducida de 60u/k/bw (unidades por kilo) a 3u/k/bw durante un periodo de 12 meses.

El Prof Barranger informó que el paciente esta produciendo tres cuartos de la actividad normal de la enzima, el equivalente al de un portador sano y sigue bien.

El segundo paciente tambien recibió cuatro transferencias génicas. Aunque su actividad enzimática aumentó, ha recibido subsiguientemente otras tres transferencias génicas. Permanece en la terapia de reemplazo de la enzima.

El tercer paciente cesó de formar parte del estudio, después de recibir dos transferencias génicas, debido a efectos adversarios producidos por una medicina adicional (Neupogen) necesaria en el proceso. Sin embargo su elevación en su actividad enzimática ha continuado.

El Prof Barranger explicó que para que la terapia génica funcione, el gen tiene que ser introducido en células primitivas no especializadasen la médula espinal del paciente llamadas stem cells. Son estas stem cells las que generan todas las células de las sangre incluyendo las células rojas y blancas. Los stem cells también producen los monocytes los cuales se convierten en macrophages, las células que no trabajan apropiadamente en la enfermedad de Gaucher y por lo tanto acumulan la substancia grasa (glucocerebroside) en el higado, el bazo y la médula.

Un pequeño porcentaje de las células CD34 son stem cells y estas pueden ser recolectadas de un paciente cogiendo sangre de la forma usual de una vena del brazo.

Pero primero se administra al paciente la medicina Neupogen para estimular el desprendimiento de estas células CD34. La medicina, la cual es administrada en un periodo de cinco dias, puede producir un poco de dolor de huesos, dolor de cabeza y nausea, pero estos síntomas se pasan una vez que se deja de tomar la medicina. Ocasionalmente la medicina puede reducir el nivel de las plaquetas y es por este último efecto que el tercer paciente descrito cesó de participar en el ensayo.

A medida que se extrae la sangre del paciente, las células CD34 son extraidas y el resto de la sangre es devuelta al paciente.

Durante un procedimiento complejo que envuelve diferentes procesos, las células se colocan en una bolsa de plástico, con un retroviral vector el cual contiene y lleva el invariable gen glucocerebrosidase,  estas son removidas en una centrifuga. Entonces las células son recogidas y devueltas al paciente por medio de una infusión en la vena.

Los primeros resultados

El Prof Barranger explicó que la primera fase del estudio era para ver si habia algún riesgo para el paciente, no para ver si producia algún beneficio.

El y su equipo han demostrado que la medicina Neupogan puede estimular el desprendimiento de las células CD34, que las células pueden ser recogidas de la sangre de los pacientes y que de 20-30% de los stem cells ocupan el gen. 

También han demostrado que el gen puede ser reintroducido en la médula por medio de una infusión en el riego sanguineo. Esto puede hacerse sin tener que destruir primero la médula del paciente (lo cual se tiene que hacer cuando se hace un transplante de médula utilizando a un donante). 

En los tres pacientes, han podido medir que su actividad de gluco-cerebrosidase es más alta de lo que era antes de la transferencia del gen.

El Prof Barranger dijo que los tres pacientes tenian genotipos diferentes (N370/N370, N370/no conocido; L444P/no conocido) pero esto no ha mostrado diferencia en la respuesta.

¿Cuantos años faltan?

El Prof Barranger dijo que el siguiente paso era el reclutar más pacientes. Tiene bastantes voluntarios pero los estudios siguen siendo muy caros debido a los materiales que se necesitan para purificar las células CD34.

No puede empezar todavia a niños en la terapia génica pues no tiene bastante información en su seguridad y en otras cuestiones.

Dijo que no sabia todavia cuantas transferencias son suficientes para la cura de la enfermedad de Gaucher. Puede ser una, muchas o puede que no funcione núnca.

Si tuviera un millón y medio de dólares y pudiera estudiar a 10 pacientes, podria tener datos razonables en dos años. Puedo encontrar en que puedo reproducir mis resultados y puede ser que no.

Si no hubieran efectos secundarios y una respuesta clínica, la terapia génica podria ser posible de 12 a 15 meses después de esto.

Hemos retrasado el hacer más estudios por la posibilidad de que exista un nuevo vector que sea portador del gen. Sabremos pronto si seguiremos con el actual. sin embargo si en nuevo vector es mejor, esperaremos a tener la aprobación del FDA para utilizarlo.

Más de 1,500 pacientes han utilizado los vectores retrovirales en diferentes tratamientos y no hay evidencia de que estos puedan producir cáncer.

“También estamos haciendo pruebas para aumentar la absorción de las células CD34 en la médula de los stem cells”.

 Origen: Asociación de Gaucher en Español (Noticias de Gaucher de Julio de 1998)